(相關(guān)資料圖)

國(guó)家眼科研究所(NEI)研究人員的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了兩種罕見(jiàn)的基因變異，它們可能指向驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的一般機(jī)制之一，這是老年人視力喪失的常見(jiàn)原因。通過(guò)對(duì)AMD家族的研究確定的變體會(huì)產(chǎn)生畸形蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會(huì)改變末端補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合體(MAC)的穩(wěn)定性，這可能會(huì)在視網(wǎng)膜中引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)。據(jù)iScience報(bào)道，研究結(jié)果表明MAC是減緩或預(yù)防AMD發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。

“雖然我們知道許多影響AMD風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異，但只有少數(shù)直接指出可能導(dǎo)致AMD的蛋白質(zhì)改變，”NEI神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)退化和修復(fù)實(shí)驗(yàn)室主任、該研究的主要作者AnandSwaroop博士說(shuō)。新的研究。“通過(guò)觀察具有與疾病密切相關(guān)的超罕見(jiàn)變異的大家族，我們發(fā)現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)可能直接成為受影響患者AMD病理學(xué)背后的驅(qū)動(dòng)力。這些蛋白質(zhì)可能成為未來(lái)藥物的靶點(diǎn)。”Swaroop與俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)(OHSU)的AMD臨床醫(yī)生、醫(yī)學(xué)博士MichaelKlein及其同事在一篇題為“年齡相關(guān)性黃斑變性家族中超罕見(jiàn)補(bǔ)體因子8編碼變異”的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。”

作者寫(xiě)道，年齡相關(guān)性黃斑變性是一種遲發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，是老年人視力受損的主要原因，約占法定失明的6-9%。“高齡、環(huán)境因素、生活方式和遺傳易感性對(duì)疾病病理有顯著影響……”。雖然有許多已知的基因變異會(huì)增加或降低個(gè)體患AMD的風(fēng)險(xiǎn)，但這些基因變化中的每一種對(duì)AMD的貢獻(xiàn)都很小。“全基因組關(guān)聯(lián)研究在34個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了52個(gè)獨(dú)立的常見(jiàn)和罕見(jiàn)變異，這些變異會(huì)影響對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的易感性，”該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說(shuō)道。這些變體有助于解釋一半以上的AMD遺傳性，補(bǔ)體系統(tǒng)代表潛在的主要貢獻(xiàn)者，除了慢性炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞。然而，作者繼續(xù)說(shuō)道，“AMD進(jìn)展的病理生理機(jī)制仍不清楚，這阻礙了有效的診斷和療法的開(kāi)發(fā)。”雖然目前有一些治療方法可以減緩患有濕型AMD，大多數(shù)患者無(wú)法治療，也無(wú)法治愈該病。

為了發(fā)現(xiàn)與AMD直接相關(guān)的遺傳變異和蛋白質(zhì)，Swaroop、Klein及其同事收集了數(shù)百名患者以及有大量AMD患者的家庭的臨床信息。研究人員進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序，以識(shí)別攜帶非常罕見(jiàn)的AMD致病變異的家族，其中基因變異的影響非常強(qiáng)，并且變異直接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。這種類型的罕見(jiàn)變異可以揭示疾病的根本原因。

Swaroop、Klein及其同事發(fā)現(xiàn)，在四個(gè)家族中，AMD患者的兩個(gè)基因之一發(fā)生突變，即補(bǔ)體因子8A(C8A)和8B(C8B)，它們編碼C8-alpha和C8-beta蛋白，它們是組分補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合體的一端。研究小組發(fā)現(xiàn)，四個(gè)AMD家族的變異都影響了C8蛋白相互粘附的能力，這可能會(huì)改變MAC在眼睛視網(wǎng)膜中的行為。“已鑒定的C8變體在體外影響C8三鏈體蛋白質(zhì)之間的局部相互作用，表明它們對(duì)MAC穩(wěn)定性的影響，”作者寫(xiě)道。

MAC形成一個(gè)圓形孔，一端被C8蛋白封閉;MAC孔允許離子流過(guò)細(xì)胞外膜。這個(gè)孔是“補(bǔ)體級(jí)聯(lián)”的最后一步，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)是免疫系統(tǒng)的一部分，可幫助身體抵御病原體。盡管科學(xué)家最初認(rèn)為MAC的唯一功能是插入細(xì)菌細(xì)胞膜并殺死病原體，但最近的證據(jù)表明MAC在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜等組織的炎癥過(guò)程中起著復(fù)雜的作用。“……多項(xiàng)研究表明MAC失調(diào)會(huì)導(dǎo)致炎癥小體激活……這些研究連同我們的數(shù)據(jù)表明AMD、MAC和炎癥小體之間存在復(fù)雜的相互作用。

來(lái)自NEI年齡相關(guān)性眼病研究的遺傳數(shù)據(jù)表明，C8蛋白以及其他補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中更高級(jí)別的蛋白質(zhì)在AMD中發(fā)揮作用。因?yàn)镸AC是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的最后一步，影響任何補(bǔ)體蛋白的變異可能會(huì)向下匯集以改變MAC功能。研究人員認(rèn)為，視網(wǎng)膜中穩(wěn)定的MAC過(guò)多或過(guò)少都可能導(dǎo)致破壞性炎癥，進(jìn)而推動(dòng)AMD進(jìn)展。“我們的結(jié)果表明，MAC，而不是補(bǔ)體途徑的早期步驟，是設(shè)計(jì)AMD治療的更有效目標(biāo)，”他們說(shuō)。

“鑒于MAC是免疫系統(tǒng)補(bǔ)體途徑的末端，并且由于這些罕見(jiàn)變異與疾病之間存在如此密切的聯(lián)系，我們認(rèn)為針對(duì)它可能是控制AMD的更有效策略，”Swaroop說(shuō)。“使用小分子藥物，我們或許能夠控制MAC驅(qū)動(dòng)炎癥的強(qiáng)度，并從那里減緩AMD的進(jìn)展。”盡管如此，作者承認(rèn)他們的研究存在一些局限性，但得出結(jié)論：“因此，可以將終末MAC作為治療與年齡相關(guān)疾病(例如AMD)的目標(biāo)，其中“炎癥”可能是病理學(xué)的一個(gè)因素。”