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國家眼科研究所(NEI)研究人員的一項研究發現了兩種罕見的基因變異，它們可能指向驅動年齡相關性黃斑變性(AMD)的一般機制之一，這是老年人視力喪失的常見原因。通過對AMD家族的研究確定的變體會產生畸形蛋白質，這些蛋白質會改變末端補體膜攻擊復合體(MAC)的穩定性，這可能會在視網膜中引發慢性炎癥反應。據iScience報道，研究結果表明MAC是減緩或預防AMD發展的潛在治療靶點。

“雖然我們知道許多影響AMD風險的遺傳變異，但只有少數直接指出可能導致AMD的蛋白質改變，”NEI神經生物學、神經退化和修復實驗室主任、該研究的主要作者AnandSwaroop博士說。新的研究。“通過觀察具有與疾病密切相關的超罕見變異的大家族，我們發現兩種蛋白質可能直接成為受影響患者AMD病理學背后的驅動力。這些蛋白質可能成為未來藥物的靶點。”Swaroop與俄勒岡健康科學大學(OHSU)的AMD臨床醫生、醫學博士MichaelKlein及其同事在一篇題為“年齡相關性黃斑變性家族中超罕見補體因子8編碼變異”的論文中報告了他們的發現。”

作者寫道，年齡相關性黃斑變性是一種遲發性神經退行性疾病，是老年人視力受損的主要原因，約占法定失明的6-9%。“高齡、環境因素、生活方式和遺傳易感性對疾病病理有顯著影響……”。雖然有許多已知的基因變異會增加或降低個體患AMD的風險，但這些基因變化中的每一種對AMD的貢獻都很小。“全基因組關聯研究在34個基因位點發現了52個獨立的常見和罕見變異，這些變異會影響對年齡相關性黃斑變性(AMD)的易感性，”該團隊繼續說道。這些變體有助于解釋一半以上的AMD遺傳性，補體系統代表潛在的主要貢獻者，除了慢性炎癥和細胞外基質的破壞。然而，作者繼續說道，“AMD進展的病理生理機制仍不清楚，這阻礙了有效的診斷和療法的開發。”雖然目前有一些治療方法可以減緩患有濕型AMD，大多數患者無法治療，也無法治愈該病。

為了發現與AMD直接相關的遺傳變異和蛋白質，Swaroop、Klein及其同事收集了數百名患者以及有大量AMD患者的家庭的臨床信息。研究人員進行了全外顯子組測序，以識別攜帶非常罕見的AMD致病變異的家族，其中基因變異的影響非常強，并且變異直接影響蛋白質結構和功能。這種類型的罕見變異可以揭示疾病的根本原因。

Swaroop、Klein及其同事發現，在四個家族中，AMD患者的兩個基因之一發生突變，即補體因子8A(C8A)和8B(C8B)，它們編碼C8-alpha和C8-beta蛋白，它們是組分補體膜攻擊復合體的一端。研究小組發現，四個AMD家族的變異都影響了C8蛋白相互粘附的能力，這可能會改變MAC在眼睛視網膜中的行為。“已鑒定的C8變體在體外影響C8三鏈體蛋白質之間的局部相互作用，表明它們對MAC穩定性的影響，”作者寫道。

MAC形成一個圓形孔，一端被C8蛋白封閉;MAC孔允許離子流過細胞外膜。這個孔是“補體級聯”的最后一步，補體級聯是免疫系統的一部分，可幫助身體抵御病原體。盡管科學家最初認為MAC的唯一功能是插入細菌細胞膜并殺死病原體，但最近的證據表明MAC在調節視網膜等組織的炎癥過程中起著復雜的作用。“……多項研究表明MAC失調會導致炎癥小體激活……這些研究連同我們的數據表明AMD、MAC和炎癥小體之間存在復雜的相互作用。

來自NEI年齡相關性眼病研究的遺傳數據表明，C8蛋白以及其他補體級聯中更高級別的蛋白質在AMD中發揮作用。因為MAC是補體級聯的最后一步，影響任何補體蛋白的變異可能會向下匯集以改變MAC功能。研究人員認為，視網膜中穩定的MAC過多或過少都可能導致破壞性炎癥，進而推動AMD進展。“我們的結果表明，MAC，而不是補體途徑的早期步驟，是設計AMD治療的更有效目標，”他們說。

“鑒于MAC是免疫系統補體途徑的末端，并且由于這些罕見變異與疾病之間存在如此密切的聯系，我們認為針對它可能是控制AMD的更有效策略，”Swaroop說。“使用小分子藥物，我們或許能夠控制MAC驅動炎癥的強度，并從那里減緩AMD的進展。”盡管如此，作者承認他們的研究存在一些局限性，但得出結論：“因此，可以將終末MAC作為治療與年齡相關疾病(例如AMD)的目標，其中“炎癥”可能是病理學的一個因素。”